A cura di Redazione Lynda. Revisione Dott.ssa Raffaela Di Pace
Dallo studio Women’s Health Initiative (WHI) è emerso che il rischio di carcinoma mammario risulta aumentato nelle donne che assumono terapia ormonale combinata estrogeno-progestinica, mentre non risulta aumentato — e anzi appare ridotto — nelle donne trattate con soli estrogeni.
Nel follow-up ventennale dello studio WHI, le donne assegnate alla terapia combinata hanno mostrato un’incidenza più elevata di carcinoma mammario rispetto al placebo, senza differenze significative nella mortalità per tumore della mammella. Al contrario, nel gruppo trattato con soli estrogeni è stata osservata una riduzione sia dell’incidenza sia della mortalità per carcinoma mammario rispetto al placebo.
Un limite rilevante del WHI è rappresentato dal fatto che siano stati utilizzati ormoni di vecchia generazione, oggi poco impiegati nella pratica clinica (estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato). È oggi noto che l’aumento del rischio mammario osservato nella terapia combinata è attribuibile soprattutto ai progestinici di sintesi, mentre il progesterone naturale micronizzato sembra associato a un profilo di sicurezza più favorevole sul tessuto mammario, come suggerito da studi osservazionali più recenti.
Nonostante ciò, nelle donne con pregresso carcinoma della mammella, la terapia ormonale sistemica rimane attualmente controindicata, in quanto gli studi clinici randomizzati che ne hanno valutato la sicurezza hanno evidenziato un aumento del rischio di recidiva.
In particolare:
Pertanto, allo stato attuale delle evidenze, la TOS sistemica rappresenta una controindicazione nelle donne con pregresso carcinoma mammario, soprattutto se ormono-sensibile.
Un approccio diverso riguarda le terapie estrogeniche locali vaginali, utilizzate per il trattamento della sindrome genitourinaria della menopausa. Studi osservazionali recenti suggeriscono che tali trattamenti, grazie al minimo assorbimento sistemico, possano essere associati a un profilo di sicurezza più favorevole, anche nelle donne con anamnesi positiva per carcinoma mammario.
Uno studio pubblicato nel 2024 (Vickers et al.) ha mostrato che l’uso di estrogeni vaginali non è associato a un aumento della mortalità globale o specifica per carcinoma mammario nelle donne con pregresso tumore della mammella. Tuttavia, i dati disponibili restano limitati e con follow-up relativamente brevi.
Pertanto, l’impiego di estrogeni vaginali deve essere valutato caso per caso, in accordo con l’oncologo di riferimento, tenendo conto dello stadio di malattia, del recettore ormonale, della prognosi e dell’intensità dei sintomi.
Carcinoma dell’endometrio
Nelle donne con utero integro, la terapia ormonale a base di soli estrogeni è associata a un aumento significativo del rischio di carcinoma dell’endometrio. Al contrario, la terapia combinata continua estrogeno-progestinica esercita un effetto protettivo sull’endometrio, riducendo tale rischio. Per questo motivo, nelle donne con utero che si avvicinano alla terapia ormonale sostitutiva, l’associazione stabile di un progestinico rappresenta una condizione fondamentale di sicurezza.
Diverso e più complesso è il discorso nelle donne con pregresso carcinoma dell’endometrio, in particolare nelle forme più comuni di tipo endometrioide, che nella maggior parte dei casi esprimono recettori per estrogeni e progesterone e sono quindi ormono-sensibili.
In queste pazienti il trattamento standard prevede generalmente un intervento chirurgico demolitivo, comprendente isterectomia con annessiectomia bilaterale, che può determinare una menopausa precoce, talvolta gravemente sintomatica. Proprio in questo contesto si pone il problema dell’eventuale utilizzo della TOS.
Le evidenze disponibili suggeriscono che la terapia ormonale può essere presa in considerazione con grande cautela solo in donne selezionate, affette da carcinoma endometriale in stadio iniziale e a basso rischio, dopo trattamento chirurgico radicale e in assenza di malattia residua. In questi casi, alcuni studi osservazionali non hanno mostrato un aumento significativo del rischio di recidiva associato all’uso della TOS.
Tuttavia, i dati disponibili sono limitati, spesso retrospettivi e con numeri ridotti; per questo motivo la TOS non può essere considerata automaticamente sicura in tutte le pazienti con pregresso tumore dell’endometrio. L’eventuale prescrizione deve avvenire solo dopo un adeguato periodo di follow-up dalla diagnosi e dal trattamento, soprattutto nei primi anni, che rappresentano la fase a maggior rischio di recidiva.
In ogni caso, la decisione deve essere individualizzata e condivisa, coinvolgendo ginecologo e oncologo, valutando attentamente:
Cancro colorettale
Il rischio di cancro colorettale è diminuito fino al 44% nelle donne che utilizzano la TOS. Dopo un’assunzione media di terapia ormonale in menopausa per 15 anni, si è osservata una riduzione del 10% nel cancro colorettale. Un’analisi più approfondita ha mostrato una riduzione maggiore (36%) con l’uso di estrogeno-progestinico rispetto al 26% con il solo estrogeno.
I risultati su questo argomento sono discordanti: secondo il Cancer Research UK il rischio di cancro ovarico aumenta con l’assunzione di terapia ormonale, ma dopo l’interruzione della TOS il rischio torna normale in pochi anni. Ulteriori analisi hanno rilevato che la terapia estrogenica è associata a un rischio maggiore di cancro ovarico rispetto alle preparazioni combinate. Ulteriori studi di approfondimento sono necessari.
Non è stata documentata alcuna associazione tra terapia ormonale e cancro della cervice ( almeno nella variante , che è la più frequente di cancro a cellule squamose, che non è un tumore estrogeno-dipendente, e neppure casi di recidiva. Maggiori invece le precauzioni nelle donne con adenocarcinoma dela cervice che spesso esprime recettori per estrogeni e progesterone.
Né la terapia combinata né quella con soli estrogeni è stata associata a un aumento del rischio di cancro ai polmoni, cancro della pelle o tumori di altre sedi. Tuttavia, i risultati del WHI sono contraddittori su questo punto.
La terapia ormonale sostitutiva (TOS) è associata a un aumento del rischio di tromboembolismo venoso (TEV), che comprende trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. Questo rischio rappresenta una delle principali limitazioni all’uso della TOS, in particolare in alcune categorie di donne considerate a rischio aumentato.
Gli estrogeni, soprattutto se somministrati per via orale, influenzano la sintesi epatica dei fattori della coagulazione, determinando:
Questi effetti spiegano il maggiore rischio tromboembolico osservato con la TOS, in modo analogo a quanto avviene con i contraccettivi orali combinati, sebbene con un’entità generalmente inferiore nelle donne in età postmenopausale.
La TOS è pertanto controindicata nelle donne con:
In questi casi la TOS sistemica è considerata una controindicazione assoluta.
È oggi ben documentato che il rischio tromboembolico varia in base alla via di somministrazione degli estrogeni:
Per questo motivo, nelle donne con fattori di rischio trombotico moderati, ma senza una controindicazione assoluta, la via transdermica rappresenta l’opzione preferibile.
Anche il tipo di progestinico influisce sul rischio trombotico. I dati suggeriscono che:
La TOS va valutata con attenzione nelle donne che presentano:
In questi casi è fondamentale una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.
A cura di Redazione Lynda. Revisione Dott.ssa Raffaela Di Pace Dallo studio Women’s Health Initiative (WHI) è emerso che il rischio di carcinoma mammario risulta aumentato nelle donne che assumono terapia ormonale combinata estrogeno-progestinica, mentre non risulta aumentato — e anzi appare ridotto — nelle donne trattate con soli estrogeni. Nel follow-up ventennale dello studio […]
