Menopausa precoce e rischio cardiovascolare

c’è una relazione?

La menopausa precoce è definita come la cessazione spontanea o dovuta a cure chirurgiche, radioterapiche o chemioterapiche della funzione ovarica prima dei 40 anni di età — un evento relativamente raro, ma che assume una grande importanza clinica perché sembra essere collegato a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari nel corso della vita. Un recente studio su larga scala pubblicato su JAMA aggiunge evidenze su come questa condizione possa influenzare il profilo cardiometabolico futuro delle donne.

Cos’è la menopausa precoce?

In condizioni fisiologiche, la menopausa insorge tipicamente tra i 45 e i 55 anni di età, con un’età media intorno ai 51 anni. Le ovaie cessano gradualmente la produzione degli ormoni sessuali (in particolare gli estrogeni e il progesterone), con conseguenti modifiche sistemiche. Tuttavia, in alcune donne, questo processo avviene prima del tempo: si parla allora di menopausa precoce (prima dei 40 anni) che può essere naturale oppure iatrogena, cioè dipendente dalla rimozione chirurgica delle ovaie e dalla cessazione della loro funzione a seguito di cure per lo più oncologiche come chemio radioterapia. 

“L’interesse per la menopausa precoce nasce non solo dal fatto che interrompe anticipatamente la vita riproduttiva, soprattutto in una epoca come la nostra in cui la ricerca della gravidanza è sempre più ritardata, ma perché determina sulle donne tutte quelle modificazioni correlate alla carenza ormonale che aumentano notevolmente il rischio di patologie cronico-degenerative – spiega la dottoressa Raffaela Di Pace, Direttore scientifico di Lynda. – In particolare, uno degli effetti più importanti è quello sul rischio cardiovascolare. Gli estrogeni svolgono una serie di funzioni protettive sui vasi sanguigni, sul metabolismo lipidico e sul sistema vascolare in genere. La loro assenza precoce accelera i processi che portano all’aterosclerosi, all’ipertensione, all’insulino-resistenza e ad altre condizioni che aumentano poi il rischio  di avere infarto, ictus e malattia coronarica  che restano la prima causa di morte per la donna dopo la menopausa”.

Lo studio intitolato Association of Premature Natural and Surgical Menopause With Incident Cardiovascular Disease (Honigberg et al., JAMA, 2019) ha analizzato questa relazione in modo sistematico. 

Lo studio JAMA

Gli autori hanno utilizzato i dati provenienti dal UK Biobank, una grande coorte prospettica britannica che ha reclutato adulti tra il 2006 e il 2010. Di queste donne, sono state incluse nello studio 144.260 donne in postmenopausa, con età compresa fra 40 e 69 anni al momento dell’arruolamento, che non presentavano già malattie cardiovascolari al basale. 

Di queste, 4.904 (3,4 %) avevano avuto menopausa naturale prima dei 40 anni, e 644 (0,4 %) una menopausa chirurgica precoce (rimozione ovarica bilaterale prima dei 40 anni). Le partecipanti sono state seguite per una mediana di circa 7 anni.

Dallo studio emergono diversi risultati rilevanti:

• Nelle donne con menopausa chirurgica precoce, le associazioni più forti riguardavano la malattia coronarica, insufficienza cardiaca, tromboembolismo venoso e insufficienza mitralica.
  
• Inoltre, l’analisi ha mostrato che l’età menopausale più precoce (cioè quanto prima avviene la menopausa) era correlata con un rischio progressivamente maggiore di malattie cardiovascolari: in altre parole, più precoce è la menopausa, maggiore è il rischio.
  
• Infine, lo studio ha rilevato che le donne con menopausa precoce tendevano anche a sviluppare più frequentemente nel follow-up nuovi casi di ipertensione, iperlipidemia e diabete di tipo 2, rispetto a chi aveva menopausa in età più “normale”.
  

In sintesi, lo studio rafforza l’ipotesi che la menopausa precoce — sia naturale sia chirurgica — rappresenti un marcato fattore di rischio per la salute cardiovascolare nel lungo termine.

Meccanismi biologici plausibili e interpretazioni

Per comprendere perché la menopausa precoce possa favorire l’insorgenza di malattie cardiache, è utile considerare i possibili meccanismi biologici sottostanti. Sebbene lo studio non risolva da solo queste questioni, le ipotesi più accreditate sono:

1. Perdita anticipata degli effetti protettivi degli estrogeni
   Gli estrogeni hanno funzioni favorevoli a livello vascolare: promuovono la dilatazione dei vasi (mediata dai fattori vasodilatatori), rallentano l’aterosclerosi, moderano l’infiammazione vascolare e favoriscono un profilo lipidico più favorevole (aumentano il colesterolo HDL, riducono LDL). Con la menopausa precoce, queste protezioni vengono meno più precocemente, esponendo il sistema vascolare a un tempo maggiore di esposizione a fattori dannosi come ipertensione, accumulo lipidico e stress ossidativo.
   
2. Accelerazione dello sviluppo di fattori di rischio
   Lo studio ha mostrato che le donne con menopausa precoce tendevano a sviluppare più frequentemente ipertensione, dislipidemie e diabete nel corso del tempo. È plausibile che la riduzione estroprogestinica precoce alteri sensibilità insulinica, alteri il metabolismo dei lipidi e la regolazione pressoria, accelerando così l’accumulo di fattori di rischio.
   
3. Infiammazione vascolare e stress ossidativo
   Con l’età e con la riduzione degli ormoni sessuali, si intensificano i processi infiammatori, lo stress ossidativo, le alterazioni dell’endotelio (lo strato interno dei vasi), che predispongono alla formazione di placche arteriose e danno vascolare.
   
4. Alterazioni nella struttura valvolare e nel sistema cardiaco
   Lo studio ha trovato associazioni anche con malattie valvolari (es. stenosi aortica) e disfunzioni valvolari, suggerendo che la menopausa precoce possa influenzare anche meccanismi che riguardano la calcificazione valvolare, la rigidità del tessuto connettivo cardiaco e la deposizione di calcio nei tessuti valvolari, forse attraverso processi di inattivazione estrogenica o alterazioni del metabolismo osseo/vascolare.
   

Va sottolineato che queste sono ipotesi biologiche plausibili, e che il legame causale non è completamente dimostrato. “Forse un limite di questo studio è di aver seguito le pazienti solo per 7 anni – dice il Direttore scientifico di Lynda – quindi fino a quando erano ancora giovani e per un tempo troppo limitato per valutare le conseguenze a lungo termine che sono state invece ampiamente dimostrate, anche se prevalentemente in donne con menopausa fisiologica, in moltissimi  altri studi”. 

Implicazioni cliniche: cosa fare (o cosa pensare) per le donne con menopausa precoce

Dato l’evidenza crescente del legame tra menopausa precoce e rischio cardiovascolare, sorgono alcune implicazioni pratiche che possono orientare la prevenzione e la gestione delle donne affette da questo fenomeno:

1. Valutazione del rischio cardiovascolare con attenzione “femminile”

Le linee guida attuali suggeriscono che la storia di menopausa precoce vada considerata come un fattore di rischio e pertanto deve far porre una attenzione particolare alla valutazione del rischio cardiovascolare di ogni donna che va in menopausa soprattutto se prima dei 40 anni. In particolare, in donne asintomatiche con rischio cardiovascolare intermedio, la menopausa precoce può suggerire un profilo di rischio leggermente più elevato e quindi spingere verso una gestione più attiva. Tuttavia, non è corretto pensare che ogni donna con menopausa precoce debba automaticamente essere trattata come se avesse già una malattia cardiaca. È necessaria una valutazione personalizzata che tenga conto di altri fattori (età, familiarità, stile di vita, pressione, colesterolo, glicemia, fumo, peso).

2. Potenziare la prevenzione primaria

Le donne con menopausa precoce rappresentano un gruppo ad alto potenziale di prevenzione primaria: intervenire presto con modifiche dello stile di vita può ridurre il rischio che si accumulino ulteriori fattori che poi condurranno alla malattia. Questo significa:

• Controllo rigoroso della pressione arteriosa
  
• Modello alimentare salutare (ridotto consumo di grassi saturi e zuccheri, ricco di fibre, frutta, verdura, cereali integrali)
  
• Attività fisica regolare (aerobica + esercizi di resistenza)
  
• Evitare o smettere di fumare
  
• Monitoraggio periodico del profilo lipidico e glicemico
  
• Mantenere un peso corporeo adeguato
  
• Controllo del rischio trombotico, se indicato.
  

Queste misure possono “rallentare” il processo di danno vascolare e mitigare in parte il rischio aggiuntivo introdotto dalla mancanza prematura di estrogeni.

3. Opportunità e limiti della terapia ormonale

La terapia ormonale sostitutiva (TOS) — ossia la somministrazione di estrogeni (spesso combinati con progesterone, nei casi in cui l’utero è presente) — è una delle opzioni considerate nelle donne con menopausa precoce, specie quando i sintomi sono severi o quando si vuole proteggere la massa ossea. “L’uso di TOS in donne con menopausa precoce è generalmente vista come doverosa rispetto all’uso in età avanzata, perché il rapporto benefici/ rischi tende a essere più favorevole nelle persone più giovani e senza patologie cardiovascolari – sottolinea la dottoressa Raffaela Di Pace, Direttore scientifico di Lynda. Alcuni studi suggeriscono che la TOS iniziata vicino al momento della menopausa possa avere effetti protettivi sul sistema vascolare (ipotesi del “timing favorevole” o “finestra di opportunità”).

Tuttavia, la terapia ormonale non è priva di rischi (trombosi venosa, carcinoma mammario, effetti indotti su coagulazione), per cui la decisione deve essere attentamente personalizzata, considerando età, rischio cardiovascolare, controindicazioni personali e preferenze. In ogni caso, non è una “cura” del rischio cardiovascolare da sola, ma un elemento che va integrato in una strategia complessiva.